联合炎核酸疗法（combination antiretroviral therapy， cART）能高效抑制HIV-1在病症外周血里的感染载量进而极大程度上延缓性病病症的寿命，但HIV-1拉入纳（latent reservoir）的假定使得感染在稳固的药剂病患压力下仍得以持续传染（persistence），所以如何彻底拔除HIV-1拉入纳已已是当从前治愈性病的首要障碍。近年来深入研究其他部门着力HIV-1功能开放性治愈（functional cure）的方法，意在通过并不相同途径逐步缩小并再次拔除体内感染拉入纳，从而使得病症在里止cART后，感染载量能得不到长期控制而不愈演愈烈回弹。这其里最具潜力的方法之一称为“shock and kill”，即通过开发和理应用高效低毒的拉入制胜因子（latency reversing agents， LRAs）激活拉入纳细胞核里的HIV-1从前感染（provirus），使得静息状态的拉入纳细胞核尽可能再次大量复制感染，借助致细胞核病变效理应（cytopathic effects， CPEs）及免疫理应答再次得以所伤并拔除。
然而，深入研究见到被得不到厚望的LRAs虽然能在体内和体内必要激活拉入的HIV-1，但拉入纳细胞核并没能得不到减少。换言之，单纯仅靠LRAs以缩小拉入纳的策略假定理论和/或理应用上的不足。后来的深入研究见到，HIV-1拉入传染的细胞核假定一套特有的必要以抵炎弹丸，从而牢固了感染拉入纳的假定。因此，促成HIV-1如何催化反理应细胞核路中以全面提高其活到开放性（viability），以及如何刷新此种催化反理应，对于全面优本土化“shock and kill”功能开放性治愈策略至关不可或缺。
据悉，Science Advances在线发表了美国俄亥俄加州的大学Wexner医学里心Jian Zhu教授开发团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一作者 Dawei Zhou）。深入研究见到，细胞核活到及细胞核周期催化反理应激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1稳定拉入传染细胞核以免备受弹丸充分发挥极为不可或缺催化反理应发挥作用。
作为细胞核有丝分裂不可或缺的“哨点”分子（checkpoint），PLK1在非分裂细胞核里的功能，尤其是开展催化反理应细胞核活到与炎凋亡多方面同样并不相同寻常。Jian Zhu开发团队见到，HIV-1通过初始传染（de novo infection）和拉入激活（reactivation from latency）两种感染复制方式皆能显着全面提高PLK1在HIV-1天然靶细胞核——原代CD4+ T细胞核里PLK1的受体隐含量，同时见到HIV-1 Nef受体开展了PLK1的受体上调。深入研究其他部门全面揭示了Nef可通过指使胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）接收器路中上调PLK1的受体准确度。不足之处深入研究证明，HIV-1介导的PLK1受体准确度全面提高得益于促进了受体的SUMO本土化（SUMOylation），同时抑制了谷胱甘肽本土化（ubiquitination）以及受体酶复合（proteasome）开展的交联。SUMO本土化PLK1愈演愈烈入核并在核内周围，牢固并全面提高受体准确度的同时也增强了细胞核活到接收器（cell survival signaling）。
在此相结合，深入研究其他部门见到通过药剂骨骼肌PLK1以及敲低PLK1隐含皆能必要促进HIV-1抑制的细胞核死亡，而在缺陷HIV-1复制的细胞核里，PLK1的骨骼肌与敲低皆没引发引人注意细胞核死亡。此最近PLK1的假定阻碍了HIV-1复制所诱发的CPEs，而刷新此种阻碍，感染得以必要地抑制细胞核弹丸。全面的深入研究确实，借助LRAs以激活拉入的HIV-1，PLK1的药剂骨骼肌尽可能引人注意减少HIV-1阳开放性病症外周血静息CD4+ T细胞核（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1拉入纳的主要据点）里感染拉入纳的容量（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1开展全面提高拉入细胞核生存开放性，抵炎细胞核死亡，牢固拉入纳多方面充分发挥不可或缺的催化反理应发挥作用，而骨骼肌PLK1则可必要辅助HIV-1拉入纳细胞核的拔除，这对今后全面环绕HIV-1功能开放性治愈深入研究充分发挥了积极的指导发挥作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致癌感染（oncovirus），但性病病症由于免疫缺陷，易诱发产生有数性病度量开放性乳腺癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、原发开放性里枢神经淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺癌（lung cancer）、淋巴癌（liver cancer）、口腔癌（oral cancer）、癌（ cancer）等在内的非性病度量乳腺癌（non-ADCs， NADCs）。深入研究见到绝大部分上述乳腺癌伴随有PLK1的异常上调，而PLK1现今已作为不可或缺的乳腺癌病患靶点来开展抑制剂开发设计和临床干预。因此，本深入研究的另一个令人惊叹在于揭示了对于性病病症，联合PLK1抑制剂与cART开展病患的潜在可行开放性与不可或缺意义。全然情况下PLK1抑制剂一多方面尽可能刷新HIV-1拉入细胞核抵炎弹丸的固有必要，辅助拉入纳细胞核的拔除，另一多方面也会遏制乳腺癌的愈演愈烈与蔓延，充分发挥一箭双雕之疗效。因此，今后的深入研究理应着眼于体内实验及临床的测试（clinical trials），指标PLK1抑制剂与cART联合使用的必要开放性。
美国俄亥俄加州的大学Wexner医学里心病理；也Jian Zhu教授为本文通讯作者。深入研究生深入研究员Dawei Zhou为本文第一作者。佐治亚的大学波士顿理工学院Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯乳腺癌深入研究所Jun Qi以及诺华（剑桥的大学）理应用科学深入研究院Jay Bradner开展合作。
原始出处：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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